Mononoke fait suite a Bakeneko (le dernier récit de la série Ayakashi), qui a réussi l'exploit de faire la plus forte audience sur la case réservée aux séries animées de fin de soirées de la chaîne japonaise Fuji lors de sa diffusion.

Le mystérieux apothicaire ambulant reprend son périple à travers le Japon de l'époque Edo, et affronte en chemin toutes sortes d'esprits malfaisants, connus sous le nom de "Mononoke".

Acclamée par le public et la critique au Japon, la série Mononoke combine avec brio intrigues halletantes et innovations graphiques.